AI揭示阿尔茨海默病新致病机制，发现潜在药物
AI揭开阿尔茨海默病新致病机制，并发现潜在疗法
最新研究表明，一个此前被认为是阿尔茨海默病标志物的基因实际上是导致该病发生的重要原因。美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究团队利用人工智能（AI）技术，揭开了这一隐藏的致病机制，并找到了一种可以阻止这种基因“兼职”功能的潜在药物。
这项研究的成果于2025年4月23日发表在著名期刊《细胞（Cell）[1]》上。
阿尔茨海默病是导致痴呆症最常见的原因，虽然一些特殊的基因突变会引起该病，但这些突变只占所有病例的少数。大部分患者属于“自发型”阿尔茨海默病，目前病因仍不明晰。如果能确定这些未知病因，将显著改善疾病的治疗和管理。
研究负责人、UCSD舒建—雷吉因工程系教授钟声（Sheng Zhong）表示：“目前阿尔茨海默病的治疗选择非常有限，疗效也并不突出。”
于是，钟教授的团队将研究焦点集中在磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）基因上。他们之前发现PHGDH可作为阿尔茨海默病早期诊断的血液生物标志物，后续研究发现PHGDH的表达水平与大脑损伤程度直接相关：表达水平越高，疾病进展越严重，这一结论在多个医学研究中心的患者群体中得到了验证。
为了明确PHGDH是否直接导致疾病，研究人员用小鼠模型和人类脑类器官进行了深入研究。他们发现降低PHGDH表达水平会延缓病情进展，而提高表达水平则会加重疾病症状，证实PHGDH确实是引起自发型阿尔茨海默病的重要致病基因。
研究团队还借助AI技术，进一步发现PHGDH蛋白具有一个此前未被发现的特殊功能：它能干扰脑细胞的基因调控过程，从而引发包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病。
基因的“兼职”功能
此前科学界只知道PHGDH是一种关键的代谢酶，参与丝氨酸（serine，一种重要氨基酸和神经递质）的合成。因此研究人员曾猜测PHGDH的代谢作用可能与阿尔茨海默病有关，但却未能证实这一假设。
钟教授说：“研究一度陷入瓶颈，我们无法确定具体的作用机制。”
然而，钟教授团队的另一个研究意外地带来了突破。一年前，他们发现阿尔茨海默病患者的大脑普遍存在基因表达调控失衡的问题，于是研究人员猜测PHGDH可能还承担着未知的基因调控角色。
团队再次求助于人工智能，通过AI预测蛋白质三维结构时发现，PHGDH蛋白中隐藏着一个类似于转录因子DNA结合结构的区域。虽然这一结构仅在空间上类似，但序列却完全不同。
钟教授表示：“这项发现离不开AI技术的精准预测。”
随后，研究团队证实PHGDH的这一特殊结构确实能激活两个关键基因，从而打乱大脑基因调控的平衡状态，最终引发阿尔茨海默病。这意味着，PHGDH在代谢之外还具有一个此前不为人知的调控功能，这正是导致自发型阿尔茨海默病的重要原因。
研究还进一步揭示了PHGDH表达过量与疾病严重程度的相关性。PHGDH基因本身人人皆有，但疾病的发生取决于该基因表达的水平，即蛋白质的多少。
新的治疗机会
在明确了致病机制后，研究团队希望寻找干预方法，从而确定潜在的治疗药物。
当前的治疗手段多针对大脑中β淀粉样蛋白（beta-amyloid）的堆积，但此时往往为时已晚。本研究发现的调控途径却更早一步，因此阻断这一途径或可在淀粉样蛋白形成之前就减轻病情。
研究团队利用AI模型筛选发现一种名为NCT-503的小分子抑制剂。这个小分子并不会明显抑制PHGDH本身的代谢功能（合成丝氨酸），还能穿透血脑屏障。研究人员通过AI模拟确认，NCT-503可以精确地结合PHGDH蛋白的DNA结合区域，从而阻止它的基因调控功能。
在两种阿尔茨海默病小鼠模型的实验中，NCT-503显著改善了小鼠的认知功能和焦虑行为。这些结果虽然仍然存在局限性（如缺乏完美的自发型疾病动物模型），但依然令人振奋。
钟教授表示：“我们现在有了一个经验证有效的药物候选物，它有望进一步进入临床开发。同时，这也为未来药物研发提供了一种全新的小分子治疗方案。”
与当前的输液治疗相比，小分子药物有望通过口服实现，更加方便。
下一步研究团队将进一步优化这一化合物，并为FDA的临床前研究做准备。
论文链接：PHGDH的转录调控功能驱动了阿尔茨海默病淀粉样蛋白病理的发生[2]。
研究团队包括陈俊辰*、Fatemeh Hadi*、文星钊、赵文馨、许铭、薛双宏、林佩、Riccardo Calandrelli、John Lalith Charles Richard、宋志轩、Jessica Li、Alborz Amani、刘扬、陈旭（均来自UCSD）。
*标记作者贡献相等。
该研究获得了美国国立卫生研究院（NIH）部分资金资助。
利益声明：钟声教授是Genemo公司和Neurospan公司的创始人兼股东，其他作者无利益冲突声明。
图1：65岁以上人群中，大约每9人就有1人患阿尔茨海默病，这种疾病会导致认知能力下降和焦虑加剧。（图片来源：Jolygon/iStock）
图2：图中展示了PHGDH表达水平与阿尔茨海默病严重程度的关系。针对PHGDH“兼职”功能的小分子抑制剂或能缓解阿尔茨海默病症状。（图片来源：Zhong实验室）
最新研究表明，一个此前被认为是阿尔茨海默病标志物的基因实际上是导致该病发生的重要原因。美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究团队利用人工智能（AI）技术，揭开了这一隐藏的致病机制，并找到了一种可以阻止这种基因“兼职”功能的潜在药物。
这项研究的成果于2025年4月23日发表在著名期刊《细胞（Cell）[1]》上。
阿尔茨海默病是导致痴呆症最常见的原因，虽然一些特殊的基因突变会引起该病，但这些突变只占所有病例的少数。大部分患者属于“自发型”阿尔茨海默病，目前病因仍不明晰。如果能确定这些未知病因，将显著改善疾病的治疗和管理。
研究负责人、UCSD舒建—雷吉因工程系教授钟声（Sheng Zhong）表示：“目前阿尔茨海默病的治疗选择非常有限，疗效也并不突出。”
于是，钟教授的团队将研究焦点集中在磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）基因上。他们之前发现PHGDH可作为阿尔茨海默病早期诊断的血液生物标志物，后续研究发现PHGDH的表达水平与大脑损伤程度直接相关：表达水平越高，疾病进展越严重，这一结论在多个医学研究中心的患者群体中得到了验证。
为了明确PHGDH是否直接导致疾病，研究人员用小鼠模型和人类脑类器官进行了深入研究。他们发现降低PHGDH表达水平会延缓病情进展，而提高表达水平则会加重疾病症状，证实PHGDH确实是引起自发型阿尔茨海默病的重要致病基因。
研究团队还借助AI技术，进一步发现PHGDH蛋白具有一个此前未被发现的特殊功能：它能干扰脑细胞的基因调控过程，从而引发包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病。
基因的“兼职”功能
此前科学界只知道PHGDH是一种关键的代谢酶，参与丝氨酸（serine，一种重要氨基酸和神经递质）的合成。因此研究人员曾猜测PHGDH的代谢作用可能与阿尔茨海默病有关，但却未能证实这一假设。
钟教授说：“研究一度陷入瓶颈，我们无法确定具体的作用机制。”
然而，钟教授团队的另一个研究意外地带来了突破。一年前，他们发现阿尔茨海默病患者的大脑普遍存在基因表达调控失衡的问题，于是研究人员猜测PHGDH可能还承担着未知的基因调控角色。
团队再次求助于人工智能，通过AI预测蛋白质三维结构时发现，PHGDH蛋白中隐藏着一个类似于转录因子DNA结合结构的区域。虽然这一结构仅在空间上类似，但序列却完全不同。
钟教授表示：“这项发现离不开AI技术的精准预测。”
随后，研究团队证实PHGDH的这一特殊结构确实能激活两个关键基因，从而打乱大脑基因调控的平衡状态，最终引发阿尔茨海默病。这意味着，PHGDH在代谢之外还具有一个此前不为人知的调控功能，这正是导致自发型阿尔茨海默病的重要原因。
研究还进一步揭示了PHGDH表达过量与疾病严重程度的相关性。PHGDH基因本身人人皆有，但疾病的发生取决于该基因表达的水平，即蛋白质的多少。
新的治疗机会
在明确了致病机制后，研究团队希望寻找干预方法，从而确定潜在的治疗药物。
当前的治疗手段多针对大脑中β淀粉样蛋白（beta-amyloid）的堆积，但此时往往为时已晚。本研究发现的调控途径却更早一步，因此阻断这一途径或可在淀粉样蛋白形成之前就减轻病情。
研究团队利用AI模型筛选发现一种名为NCT-503的小分子抑制剂。这个小分子并不会明显抑制PHGDH本身的代谢功能（合成丝氨酸），还能穿透血脑屏障。研究人员通过AI模拟确认，NCT-503可以精确地结合PHGDH蛋白的DNA结合区域，从而阻止它的基因调控功能。
在两种阿尔茨海默病小鼠模型的实验中，NCT-503显著改善了小鼠的认知功能和焦虑行为。这些结果虽然仍然存在局限性（如缺乏完美的自发型疾病动物模型），但依然令人振奋。
钟教授表示：“我们现在有了一个经验证有效的药物候选物，它有望进一步进入临床开发。同时，这也为未来药物研发提供了一种全新的小分子治疗方案。”
与当前的输液治疗相比，小分子药物有望通过口服实现，更加方便。
下一步研究团队将进一步优化这一化合物，并为FDA的临床前研究做准备。
论文链接：PHGDH的转录调控功能驱动了阿尔茨海默病淀粉样蛋白病理的发生[2]。
研究团队包括陈俊辰*、Fatemeh Hadi*、文星钊、赵文馨、许铭、薛双宏、林佩、Riccardo Calandrelli、John Lalith Charles Richard、宋志轩、Jessica Li、Alborz Amani、刘扬、陈旭（均来自UCSD）。
*标记作者贡献相等。
该研究获得了美国国立卫生研究院（NIH）部分资金资助。
利益声明：钟声教授是Genemo公司和Neurospan公司的创始人兼股东，其他作者无利益冲突声明。
图1：65岁以上人群中，大约每9人就有1人患阿尔茨海默病，这种疾病会导致认知能力下降和焦虑加剧。（图片来源：Jolygon/iStock）
图2：图中展示了PHGDH表达水平与阿尔茨海默病严重程度的关系。针对PHGDH“兼职”功能的小分子抑制剂或能缓解阿尔茨海默病症状。（图片来源：Zhong实验室）